Sinh năm 1919 tại làng Nhơn Thạnh, huyện Châu Thành, nay thuộc thị xã Bến Tre, trong một gia đình nông dân. Ngay ở bậc tiểu học, cậu học sinh Châu đã nổi tiếng vẽ giỏi. Ngồi trong lớp, nhiều lúc Châu mải mê vẽ, thậm chí bài giảng của thầy cũng được thể hiện thành những trang vẽ sinh động. Biệt danh “Châu vẽ” ra đời từ đấy. Năm 15 tuổi, thôi học, về nhà giúp cha làm ruộng, chăn vịt, nhưng niềm khao khát nghệ thuật vẫn luôn đốt cháy lòng anh. Anh gặp Hoàng Tuyển, tác giả của bức tranh Tứ thời mà anh đã có lần ngắm nhìn say mê từng nét vẽ, từng mảng màu, sau đó Hoàng Tuyển đã trở thành người anh, người thầy truyền cho anh lòng say mê nghệ thuật.
Năm 1940, ra Hà Nội, thi vào Trường Cao đẳng Mỹ thuật Đông Dương và điều bất ngờ là anh đã đỗ đầu kỳ thi tuyển năm ấy. Để có tiền ăn học, anh phải tiếp tục làm thêm nghề vẽ phông màn cho các gánh hát ở Hà Nội. Năm 1942, một số tranh chân dung của Diệp Minh Châu như Trăng thu, Nhớ mong, Hương sắc đã bắt đầu gây được sự chú ý của giới mỹ thuật thủ đô. Lúc bấy giờ, phong trào sinh viên yêu nước phát triển mạnh. Vừa sáng tác, vừa tham gia vào phong trào Truyền bá quốc ngữ, vẽ bìa cho các bản nhạc yêu nước của Lưu Hữu Phước, thiết kế mỹ thuật cho các đêm diễn của ban kịch Tổng hội sinh viên Hà Nội. Đầu năm 1945, học xong năm cuối Trường Cao đẳng Mỹ thuật, Diệp Minh Châu về lại quê nhà, tiếp tục vẽ chân dung, tổ chức triển lãm tranh tại Bến Tre và Mỹ Tho, lấy tiền giúp nạn đói ở Bắc Kỳ. Năm 1945, gia nhập vào phong trào Thanh niên tiền phong và tham gia cướp chính quyền tại thị xã Bến Tre.
Kháng chiến chống Pháp bùng nổ, ông làm trưởng ban trừ gian huyện Châu Thành, Bến Tre. Cuối năm 1946, về công tác ở khu 8. Là phóng viên mặt trận, Diệp Minh Châu có dịp đi theo những đơn vị Vệ quốc đoàn, đến nhiều nơi như Gò Công, Mỹ Tho, Bến Tre, Sa Đéc và vùng Đồng Tháp Mười. Cây cọ vẽ của ông lại có dịp ghi lại những cảnh lao động, sản xuất, bố phòng, hành quân: Phong cảnh Đồng Tháp Mười, Lớp học bình dân trong lán ven rừng, Qua rừng Lá, Du kích qua làng, Chiến sĩ rẽ lau v.v..
Trong những ký họa vẽ ngay trên trận địa còn vương khói súng, đáng chú nhất là bức Chiến sĩ Lê Hồng Sơn hy sinh lúc xung phong (1947) được ông vẽ ngay tại Vàm Nước Trong (Mỏ Cày) bằng chính máu của người chiến sĩ ấy. (Bức tranh hiện đang lưu giữ tại Bảo tàng Quân đội nhân dân Việt Nam).
Năm 1949, Diệp Minh Châu được chuyển về công tác Viện Văn hóa kháng chiến Nam Bộ do giáo sư Hoàng Xuân Nhị làm Giám đốc, đóng tại khu 9. Vào giữa năm 1950, có điện từ Trung ương gọi ông ra Việt Bắc để nhận nhiệm vụ mới. Chuyến đi dài hơn 8 tháng trời từ Nam Bộ sang Campuchia, Thái Lan rồi đi tàu vòng sang Trung Quốc để đến Việt Bắc. Tại đây, ông được may mắn sống gần Bác Hồ, nghiên cứu và vẽ về Bác. Thời gian được sống gần Bác từ nhiều góc độ khác nhau và gửi vào đó tất cả lòng kính yêu, trân trọng. Đó là hàng loạt bức tranh như Bố cục nhà Bác trên đồi (lụa – 1951), Bác làm việc ở nhà sàn Việt Bắc (sơn dầu – 1951), Bác câu cá bên bờ suối (sơn dầu – 1951), Ánh nắng trưa trước sân nhà Bác (sơn dầu – 1951).
Trong một đêm tháng 5-1951, nhân lúc rảnh rỗi, ông ngỏ ý xin Bác ra nước ngoài học nghề tạc tượng để sau này về phục vụ nhân dân. Nguyện vọng đó đã được thỏa mãn. Ông được gởi sang học ngành điêu khắc ở Viện Hàn lâm Mỹ thuật Tiệp Khắc. Trước khi về nước, ông còn đến nghiên cứu về nghệ thuật tượng đài ở Liên Xô và Ấn Độ trong nhiều tháng. Dù sống, làm việc ở nước ngoài hay ở miền Bắc, tâm hồn ông luôn hướng về quê hương miền Nam thân yêu. Hàng loạt tranh, tượng phản ánh cuộc chiến đấu kiên cường bất khuất của quê hương như: Võ Thị Sáu trước quân thù, Lòng người miền Nam, Căm thù Phú Lợi, Miền Nam bất khuất, Miền Nam thành đồng, Người mẹ Việt Nam v.v...
Sau ngày đất nước hoàn toàn giải phóng, Diệp Minh Châu trở về thành phố mang tên Bác. Mặc dù tuổi đã cao, ông vẫn miệt mài sáng tạo và dành thì giờ đào tạo, dìu dắt một số nghệ sĩ trẻ. Chỉ riêng về đề tài Bác Hồ, đã có hàng chục bức tranh và hơn 30 bức tượng. Nhiều tranh, tượng về Bác được lưu giữ ở Bảo tàng Cách mạng Việt Nam.
Khởi đầu con đường nghệ thuật phục vụ cách mạng, Diệp Minh Châu đã vẽ bức tranh Bác Hồ và 3 cháu nhi đồng Bắc – Trung – Nam bằng máu của mình trích ra trên vải với lời ghi chú "Kính gửi cha già Hồ Chí Minh" tại Giồng Dứa (Đồng Tháp Mười). Hơn 40 năm sau, vào giai đoạn cuối đời, ông lại dồn tâm lực để hoàn thành tượng đài lãnh tụ kính yêu của dân tộc, một danh nhân văn hóa thế giới, bằng đồng đặt trước trụ sở UBND TP. Hồ Chí Minh.
Hơn 60 năm lao động, họa sĩ-nhà điêu khắc Diệp Minh Châu đã sáng tác hàng ngàn bức tranh, tượng. Riêng về đề tài Bác Hồ, ông để lại hơn 200 tác phẩm. Sau ngày thống nhất nước nhà, nghệ sĩ vẫn miệt mài sáng tạo và dành những thì giờ quý hiếm của tuổi cao để tiếp tục dìu dắt đào tạo những nghệ sĩ hậu duệ với tinh thần không hề biết mệt mỏi. Ông mất ngày 12-7-2002, hưởng thọ 83 tuổi. Cuộc đời, tác phẩm, nhân cách của của họa sỹ Diệp Minh Châu lớn lên theo dòng lịch sử. Ông là chứng nhân của thời đại, là người chép lại những trang sử vẻ vang của dân tộc ta bằng những tác phẩm mãi trường tồn. Ông đã được Đảng và Nhà nước tặng thưởng nhiều phần thưởng cao quý như: Huân chương Độc Lập, Huy chương Kháng chiến, Giải thưởng Hồ Chí Minh về văn học nghệ thuật đợt I. Tên của ông cũng đã được giới thiệu trong Bách khoa toàn thư Châu Âu.